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◤糖尿病性肾病 浏览[71]
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【治疗:糖尿病性肾病】
  (一)治疗
  1.内科治疗
  (1)对糖尿病的【治疗:高血糖是导致糖尿病肾病的主要因素,美国糖尿病控制与合并症试验研究(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果均表明严格控制高血糖能够降低糖尿病肾病的发生。因此,目前对糖尿病肾病早期的基本治疗,仍是积极地控制糖尿病,包括饮食治疗、应用口服药和胰岛素
  饮食【治疗:临床和实验研究均观察到高蛋白饮食可增加肾小球的血流量和压力,加重高血糖所引起的肾血流动力学改变。低蛋白饮食可使增高的GFR下降,延缓糖尿病患者肾功能损伤的速度。因此,目前主张在糖尿病肾病早期即应限制蛋白质摄入量0.8g/(kgd),对已有大量尿蛋白、水肿和肾功能不全的病人,除限制钠的摄入外,对蛋白质摄入宜采取少而精即限量保质的原则,以每天每公斤体重0.6g/(kgd)高生物价值的动物蛋白为主,必要时可适量给予氨基酸、血浆或全血,在胰岛素保证下,可适量增加碳水化合物的入量以保证有足够的热量,避免蛋白质和脂肪分解增加,脂肪宜选用植物油。
  口服降糖药【治疗:口服药宜选用格列喹酮(gliquidone,glurenorm),此药为第2代磺脲类口服降糖药,口服吸收快而完全,并且主要在肝脏代谢形成羟基化和甲基化的代谢产物95%通过胆汁从粪便排出,只有不到5%由肾脏排出,因此,对肾脏的影响小而且日剂量范围大15~20mg,对糖尿病肾病早期和临床期均可选用。其次是格列吡嗪(glipizide)也属第2代磺脲类口服降糖药,虽然其代谢产物部分由肾脏排出,但其代谢产物活性弱,故不易引起低血糖反应,比较安全。格列苯脲(glyburide)以及格列齐特(gliclazide)的活性代谢产物均部分由肾脏排出,当肾功能不好排出延迟可引起顽固性低血糖反应,尤其是老年人应慎用。氯磺丙脲(chlorpropamide)因其半衰期长(32h),而且20%~30%以原形由肾脏排出,因此,对糖尿病肾病患者禁用。双胍类口服降糖药中的苯乙双胍(降糖灵),因其以原形由尿排出可引起乳酸酸中毒,故对已有蛋白尿的临床糖尿病肾病病人不宜选用。
  胰岛素的应用:糖尿病控制不良时持续高血糖能使糖尿病肾脏病变发生和进展,因此,为了尽快控制好血糖,对单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的病人,应尽早使用胰岛素,对1型糖尿病病人需要采用胰岛素强化治疗,使血糖能稳定地控制在良好的水平(GHbA1c7%)。但应注意当病人出现氮质血症时,要根据对血糖的监测及时减少和调整胰岛素剂量,因为这种情况下病人往往因食欲不好进食减少,另一方面因为胰岛素部分(30%~40%)在肾脏代谢,胰岛素由肾小球滤过后,被近端小管细胞摄取并在小管上皮细胞内降解,当肾功能不全尿毒症时,肾脏对胰岛素的降解明显减少,血循环中胰岛素半衰期延长,因而减少了胰岛素的需要量,因此肾功能不全的糖尿病肾病病人,应用胰岛素时应经常监测血糖,及时调整剂量以免发生低血糖。
  (2)抗高血压【治疗:高血压是加速糖尿病肾病进展的重要因素。糖尿病伴微量白蛋白尿者其高血压的发生率明显高于同年龄和性别组的正常人。研究发现收缩压140mmHg时1型和2型糖尿病每年肾功能下降速度分别为6%和13.5%,而收缩压140mmHg时肾功能每年的下降速度1型和2型糖尿病均为1%;控制高血压能够减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平,延缓肾功能损害的进程。因此,应力争将血压控制在130/80mmHg以下。
  高血压一般【治疗:应包括限制钠的摄入,戒烟限酒,减轻体重和适当运动,特别是对于肥胖的2型糖尿病人,即使是轻度的减重也有利于血压控制。而大量饮酒可使血压上升和干扰糖尿病的控制。至于限钠对糖尿病高血压的好处甚至超过了给利尿药。
  高血压药物【治疗:糖尿病人降压药目前多主张首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙离子拮抗药(CCB)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。特别是对已有高血压糖尿病肾病病人,ACEI不仅安全有效,目前证明,此类药降压同时还通过减低肾小球内动脉压而改善GFR和减少UAE,甚至对血压正常但已有持续性微量白蛋白尿的糖尿病人,也能改善肾功能和减少UAE。此外还可能通过增加骨骼肌对胰岛素的敏感性而改善糖尿病的控制。目前常用的ACEI药物有卡托普利、福辛普利、贝那普利、培哚普利、西拉普利、依那普利等,ACEI的副作用包括低血压,特别是当血容量不足或肾血流量低时;可能引起高血钾;引起咳嗽是ACEI的特殊副作用,确切机制尚不明,可能是ACEI能抑制激肽降解,使激肽增加的结果。在使用ACEI的过程中应注意肾功能严重受损的患者ACEI应减量。
  钙通道阻滞剂在糖尿病肾病的防治作用虽然没有ACEI明确,但也被推荐为治疗糖尿病高血压的一线药。在理论上和动物实验,钙通道阻滞剂抑制钙流通过细胞膜进入胰岛B细胞而影响胰岛素分泌,但在临床实际应用时,该药小剂量能降压而不影响胰岛素分泌和糖代谢,而且这类药没有对中枢神经系统和心血管系统的副作用,也不影响脂代谢。由于其扩张血管作用使肾血流量增加,减少钠潴留,也可能使糖尿病人肾血流动力学和尿蛋白排出得到改善。我们观察到有的糖尿病肾病高血压病人,在合用ACEI与钙通道阻滞剂后取得了明显的降压和减少尿蛋白的效果,因此,对大多数糖尿病肾病高血压病人,可首选ACE抑制剂与钙通道阻滞剂合用。
  新近推出的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)如氯沙坦(也叫柯素亚)、缬沙坦、依贝沙坦等能直接拮抗血管紧张素Ⅱ的作用,而无咳嗽的副作用,已开始在临床上用于糖尿病高血压治疗。
  其他降压药如受体阻滞剂可能影响胰岛素分泌,因为胰岛素释放通过2肾上腺素能受体,而可能影响糖代谢,故一般选择用于有心跳快的年轻糖尿病高血压病人,或是合并有冠心病心动过速的糖尿病高血压病人。但后者如有充血性心力衰竭时不宜用,因受体阻滞剂本身对冠心病或心肌病的病人可诱发心力衰竭。至于受体阻滞剂,如1受体拮抗药哌唑嗪,对糖尿病高血压有效而不影响糖和脂肪代谢,可用于治疗糖尿病高血压,但要注意用哌唑嗪初剂时可先暂时停用其他降压药,并最好在睡前服,长期服用有引起钠潴留的问题,往往需加利尿剂。可乐定和甲基多巴对糖尿病高血压也有效,但它们同属于受体兴奋剂,2受体兴奋能抑制胰岛素分泌而影响糖代谢。
  关于利尿剂糖尿病高血压病人肾功能正常时,可以选用噻嗪类利尿剂,噻嗪类利尿剂通过增加钠的排出、减少血容量而抗高血压,但有引起低血钾、影响胰岛素分泌和糖代谢、和使低密度(LDL)和极低密度(VLDL)脂蛋白增高等不良作用,噻嗪类利尿药的这些副作用存在量效关系,因此,强调用小剂量25~50mg/d。对肾功能不全的病人则可选用襻利尿剂
  (3)其他药物治疗探索:如前所述,动物实验证明慢性高血糖状态下醛糖还原酶活性增高,使醛糖和肌醇增加,使胶原的非酶糖化增加,这些是使糖尿病肾病GBM增厚的原因之一。醛糖还原酶抑制剂如Sobinil能使糖尿病鼠早期GFR改变恢复正常。此外,糖尿病病人前列腺素合成也增加,并可能参与糖尿病肾病早期肾脏高灌注和肾小球高滤过,因此,前列腺素合成抑制剂可消除糖尿病肾病早期肾小球血流动力学改变。已有人在糖尿病鼠模型中试用血栓素合成抑制剂-UK38485治疗,观察到UAE下降,但作用不持久停药后又上升。目前,尚在实验研究中的药物还有氨基胍,它能抑制胶原糖化蛋白共价交联形成的作用,以及抑制非酶糖化终产物的形成将来也有可能用于糖尿病肾病的治疗。
  总之,对初期糖尿病肾病和临床糖尿病肾病,目前有效的干预性治疗,首先是尽一切可能控制血糖接近正常(GHbA1c7%);第二是控制血压(130/80mmHg=,首选ACEI、ARB;第三限制蛋白质入量不超过0.8g/(kgd)。
  2.透析治疗 对终末期糖尿病肾病目前比较理想的治疗措施是同时进行胰、肾移植,但限于各种条件只有很少的病人能得到这种治疗,而多数终末期糖尿病肾病人,只能接受透析治疗以延长生命。糖尿病肾病透析治疗目前主要有2种方式,即长期血透和不卧床持续腹膜透析(CAPD)。
  (1)长期血透:从20世纪60年代初期就已开始对晚期糖尿病肾病病人应用透析治疗,近年来接受血透者有所增加。如1972年还不到0.5%,1981年上升到7.3%,根据1988年美国统计因糖尿病肾病肾功能衰竭接受血透者约为新血透病人的28%。但由于终末期糖尿病肾病除肾脏病变外,几乎同时都合并有其他器官的血管合并症,特别是由于全身性小动脉硬化,血管壁僵硬,血透的血管通道难以建立,动静脉瘘管在糖尿病人保留的时间明显短于非糖尿病人。因此,糖尿病肾病病人血透的存活率,尽管过去10年有了改善,但仍低于非糖尿病人,据Matson与Kjellstrand对369例长期血透病人的随访分析,3年累积存活率为45%,5年25%,10年为9%,年龄在60岁以下的1型糖尿病肾病病人血透的存活率20世纪80年代较之60年代有了明显的提高,1年存活率由60%上升为85%,3年存活率由30%上升为60%,5年存活率由12%上升到45%。但Jacobs等报道欧洲1098例第1年存活率为67%,第2年为49%。1型糖尿病血透病人的死亡率几乎为非糖尿病人的2.5~3倍,死亡原因仍以心血管合并症为主占51%,其次为中止透析占24%,感染占14%,其他如电解质紊乱(高钾或低钾)、高渗性昏迷等约占11%。血透的预后与糖尿病类型有关,1型病人的存活时间明显短于2型病人,但2型病人有心血管合并症者存活时间短;病人年龄60岁者预后差,60岁以下则差别不大;至于是否合并有糖尿病视网膜病变对预后关系不大。
  (2)不卧床连续腹膜透析(CAPD):近年来,绝大多数终末期糖尿病肾病病人已由血透转向CAPD。这是因为即使患者合并高血压及心血管病,CAPD仍适用,它不增加心脏负荷及应激,却能较好地控制细胞外液容量和高血压。做CAPD还可通过腹腔注射胰岛素控制血糖,避免了皮下注射的痛苦。CAPD操作方便,不像血透那样需要复杂的机器,也避免了血透时肝素化可能引起的合并症。加上费用比血透节省,这些是CAPD目前得到临床广为应用的原因。但是部分病人因长期腹透大量葡萄糖吸收而致高血脂和肥胖,目前正在试用以甘油、氨基酸、木糖醇、明胶或多糖类代替葡萄糖加入透析液作为渗透溶质,但均因比较贵和有某些副作用而未能广泛采用。CAPD的存活率与血透相似,Khanra等报道1型糖尿病肾病1年累积存活率为92%,2年为75%,2型组与此相似分别为90%和75%,5年的实际存活率为44%,但是其存活期也比非糖尿病人短,主要是因为糖尿病人合并心血管者明显地多于非糖尿病人。近年,也有用循环式持续腹透(CCPD)者,这需要用一种自动循环机输送透析液,优点是可在家庭夜间进行,1次交换2L透析液持续2~3h,第2天清晨再补充1次2L透析液保留腹腔14~15h后放出,透析液用2.5%~4.5%葡萄糖以防止过多葡萄糖吸收,也可由透析管向腹腔注入胰岛素控制血糖。CCPD主要推荐用于因白天需工作而不能进行透析的病人。
  关于开始透析时机的选择,宜稍早于非糖尿病人,合并症严重时应于血肌酐440mol/L左右时开始透析,无严重并发症也应于528mol/L开始透析。对老年及消瘦患者应以肌酐清除率为准,老年营养不良及肾病综合征时,肌酐清除率15~20ml/min时接受透析可改善预后。如前所述以年龄在60岁以下,没有明显的心血管合并症的2型糖尿病肾病病人,透析存活较久。
  3.肾或胰-肾联合移植 对终末期糖尿病肾病病人,肾移植是目前有效的治疗方法,在美国约占肾移植病人的20%,欧洲稍低,约占11%。从1969年开始对终末期糖尿病肾病病人行肾移植,最初的报道用尸体肾移植2~3年的存活率与非糖尿病人相似,1978年以前的2年存活率仅54%,比单纯透析治疗的存活率74%为低。近年来,糖尿病肾移植有了很大改进,特别是自采用环孢素(cyclosporine)作为主要抑制剂以来,5年存活率尸体肾移植为79%,活体肾移植为91%,对比透析的5年存活率仅43%。活体肾特别是亲属供肾者的存活率明显高于尸体肾移植。但总的来讲肾移植存活率糖尿病人约比非糖尿病人低10%。单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生,也不能使其他的糖尿病合并症改善,如已有报道将非糖尿病人的肾移植给糖尿病人后,移植肾再度发生糖尿病肾病而导致尿毒症。另有1例非糖尿病肾在移植给非糖尿病受者后,由于预防排斥反应给予肾上腺皮质激素诱发类固醇性糖尿病,其移植肾也出现了糖尿病特征性的结节性肾小球硬化病变。因此,早自20世纪60年代末就开始了胰-肾双器官联合移植(simultaneous pancreas-kidney transplatation,SPK)。近20年来,由于手术技术的改进、器官保存条件的改善以及强有力的免疫抑制剂应用于临床,肾移植病人移植物的存活率大大提高,肾、胰腺1年的存活率分别达到88%和81%。肾移植病人和移植物3年的存活率,单纯肾移植组分别为71%和47%,而胰-肾双移植组分别为70%和52%。据对31例1型终末期糖尿病肾病胰-肾联合移植患者23个月的随访结果,全部患者糖化血红蛋白和血肌酐水平均恢复正常,其他糖尿病合并症改善,病人的生活质量均优于单纯肾移植者。
  糖尿病肾移植病人死亡的主要原因是心、脑血管合并症和感染,特别是在移植后的头6个月。糖尿病肾移植病人的泌尿系合并症包括输尿管坏死、膀胱漏尿和神经性膀胱等,远比非糖尿病人多见,据统计前者为17%,后者仅2.4%。糖尿病尿毒症病人移植前的全身性疾病,特别是肾外血管合并症如心、脑血管病、视网膜病变、糖尿病足等,术前要尽可能地给予治疗,否则会影响移植后合并症的发生和死亡。尽管肾移植目前可能是糖尿病尿毒症病人的最佳选择,但由于供肾来源困难和经济上的原因,实际只有一小部分糖尿病尿毒症病人可以得到这种治疗。因此,对糖尿病肾病最根本的措施,还是尽可能地早期控制好糖尿病以防止糖尿病肾病的发生和发展。
  (二)预后
  糖尿病肾病预后不良,由于其肾脏病变为慢性进行性损害,临床症状出现较晚,一般出现尿蛋白时病程多在10年以上。现已肯定在糖尿病肾病早期有隐匿期,肾小球已有病变,但无任何临床表现,惟一改变只是UAE增加。临床糖尿病肾病一旦出现持续性蛋白尿,其肾功能将不可遏制地进行性下降,约25%的病人在6年内,50%的病人在10年内,75%的病人在15年内发展为终末期肾功能衰竭,从出现尿蛋白到死于尿毒症平均间隔10年,每天尿蛋白3.0g者多在6年内死亡。糖尿病控制不佳、高血糖、高血压和饮食高蛋白均能加速糖尿病肾病病人肾功能的恶化。另外,近年来观察证实吸烟对糖尿病肾病也是一个危险因素,糖尿病吸烟者19%有蛋白尿,不吸烟者仅8%有蛋白尿。约5%~15%的糖尿病人发生尿毒症,但年龄在50岁以下者为40%~50%,相对于年龄在26~45岁的死亡率最高,是年轻糖尿病人死亡的重要原因。但据美国糖尿病资料系统(USRDS)1990年的年度报告,糖尿病肾病1986~1988年在引起终末期肾病的原发病中占第1位,为32.2%,年龄中位数为60岁。糖尿病肾病的预后也与其他肾脏病理改变性质有关,弥漫型较结节型糖尿病肾病易进展至尿毒症。
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